研究打开了黑素瘤新疗法的大门

调查人员在桑福德Burnham Prebys发现抑制一种关键的代谢酶杀死黑色素瘤细胞并阻止肿瘤生长，为治疗黑色素瘤的一类新药物打开了大门。

Sanford Burnham prebyys国家癌症研究所(NCI)指定的癌症中心主任、教授Ze'ev Ronai博士告诉BioSpace:“我们很少发现表明肿瘤类型的肿瘤特异性通路。”“在这里，GCDH作为一种黑色素瘤特异性基因的发现为理解黑色素瘤与其他肿瘤相比的独特之处以及如何在治疗上加以利用提供了新的途径。”

作者写道，黑色素瘤“对线粒体蛋白质戊二酰辅酶a脱氢酶(GCDH)上瘾，该酶在赖氨酸代谢中起作用，并控制蛋白质戊二酰化。”

当他们抑制这种酶时，就会导致一种名为NRF2的关键蛋白质发生变化，从而获得抑制癌症的能力。GCDH在代谢赖氨酸和色氨酸这两种必需氨基酸中起着关键作用。罗奈实验室分析了黑色素瘤细胞，以确定它们是如何从赖氨酸中产生能量的。他们发现GCDH至关重要。

“黑色素瘤细胞‘吃掉’赖氨酸和色氨酸来产生能量，”Ronai实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Sachin Verma博士说。

但是，利用这一途径的能量要求癌细胞控制在这一过程中产生的有毒废物。这个过程有六个步骤，维尔马指出:“我们认为细胞需要所有六种酶。但事实证明，这些酶中只有一种至关重要，那就是GCDH。黑素瘤细胞在没有GCDH通路的情况下无法存活。”

通过抑制实验动物的GCDH，他们能够抑制黑色素瘤的发展。早期的研究表明NRF2可以驱动和抑制癌症，但他们不知道如何将NRF2从驱动癌症转变为阻止癌症。

“我们目前的研究找到了答案，”罗内指出。

在他们的研究中，没有GCDH的动物本质上是正常的，但不能忍受高蛋白饮食。黑色素瘤患者的肿瘤GCDH含量通常较低。因为GCDH在蛋白质加工过程中起作用，研究人员认为GCDH不足的肿瘤可能对高蛋白食物很敏感。这暗示了饮食治疗的可能性。此外，通过药物降低GCDH肿瘤水平可能通过特定的蛋白质饮食增强。

他们注意到，由于缺乏GCDH的正常细胞大多不受影响，抑制GCDH的药物可能只针对黑素瘤细胞。Ronai的实验室现在正在与位于桑福德·伯纳姆·普瑞比斯的康拉德·普瑞比斯化学基因组学中心合作，以确定潜在的小分子GCDH抑制剂。

Verma说:“在这项研究中，我们使用基因方法来抑制GCDH，这为寻找小分子抑制剂提供了概念证明。”“事实上，我们正在积极寻找可能抑制GCDH的药物，这将是新型黑色素瘤疗法的候选药物。”

Ronai告诉BioSpace:“我们将识别可以选择性靶向GCDH的小分子，这是我们与位于Sanford Burnham Prebys的药物研发中心(The Prebys center)共同开展的一项工作。我们还将研究使用特定饮食或抑制GCDH的免疫检查点疗法的可能性。”

这项研究是发表在自然细胞生物学．

与此同时，其他公司也在用其他化合物进行治疗黑色素瘤的临床研究。

AIM免疫技术和罗斯威尔公园综合癌症中心宣布8月30日，他们启动了一项针对原发性PD-1/PD-L1耐药黑色素瘤患者的II期试验。该研究将评估1型极化树突状细胞疫苗与由干扰素- 2b、Ampligen(瑞他托莫德)和塞来昔布组成的肿瘤选择性趋化因子调制组合。Ampligen是AIM的dsRNA候选产品。

8月23日，imatics治疗IMA203CD8是IMA203CD8 Ib期扩展队列C中的第一个患者，它的第二代TCR-T单一疗法，其中专利的CD8aß共受体被添加到prame特异性IMA203 T细胞。

PRAME是一种在肿瘤中优先表达的黑色素瘤抗原。该公司Ia期试验的中期数据显示，对各种实体肿瘤(包括黑色素瘤、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤和滑膜肉瘤)的客观有效率为50%。