Umoja的超越细胞治疗局限性的统一方法
在实验室工作的ummoja科学家/由ummoja Biopharma提供
细胞疗法正逐渐成为一种有效的癌症治疗方法。2019年11月，这场争斗开始了Umoja生物制药该公司独特的免疫疗法旨在重新设计患者自身的免疫系统在活的有机体内攻击和摧毁血液和实体器官肿瘤。
这种新颖的方法，加上迄今为止累积的2.63亿美元A轮和B轮融资，足以让这家总部位于西雅图的公司一跃成为第二BioSpace的NextGen Bio“2022届”．出于好奇，我们采访了Umoja联合创始人兼首席执行官Andy Scharenberg，他是医学博士。
这一原则以斯瓦希里语“团结”的意思命名，体现了Umoja的方法:把合适的人和合适的技术聚集在一起，做一些真正具有变革性的事情。Scharenberg引用的技术包括三个平台:VivoVec、TumorTag和RACR/CAR。
科学家和医生已经看到了自体CAR - t细胞疗法令人印象深刻的结果，为一个充满活力的治疗空间提供了动力。目前，FDA批准了五种嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫疗法，包括诺华公司的Kymriah(同类中的第一种)、吉利德公司的Yescarta和百时美施贵宝公司的Breyanzi。
淋巴衰竭的危险
然而，“目前的自体CAR - t细胞疗法并不是单一疗法。Scharenberg解释说:“这不是单一药物的活性……它是由淋巴衰竭的组合驱动的，这是两种重要的全身细胞毒性化疗药物，分别用于治疗癌症，然后是CAR - t细胞。”这里的想法是淋巴减少实质上释放细胞因子然后支持自体CAR - t细胞。
Scharenberg解释了淋巴衰竭对患者长期健康的危害。
“淋巴衰竭确实是个问题。人们没有意识到，你正在抛弃完美的淋巴细胞特异性。这些是t细胞，可以识别肿瘤，可以识别感染，实际上可能是病人长期康复的重要部分。它们正因淋巴衰竭而被根除。”尽管对于血液系统恶性肿瘤来说这是一个挑战，但Scharenberg指出，当涉及实体肿瘤时，这是一个更大的问题，因为实体肿瘤需要“广泛的多克隆反应”。
乌莫佳有不同的看法，不涉及淋巴衰竭。
“我们不建议进行细胞毒性化疗。我们正试图点燃患者体内由car驱动的抗肿瘤免疫反应。”第一步是将CAR - t植入患者的t细胞，这就是VivoVec的作用所在。VivoVec行为在活的有机体内通过淋巴系统产生大量的CAR -t细胞，然后用Umoja的RACR/CAR系统重新组装，该系统直接向转导的细胞传递白介素(IL-2和IL- 15)信号，以增强它们的生存、扩张和效应功能。
“RACR系统取代了淋巴衰竭，”Scharenberg说。RACR是一种细胞因子受体，由fda批准的称为雷帕霉素的小分子激活。“你需要一个细胞因子信号来允许这些细胞存活和扩张。当我们使用雷帕霉素时，它实际上激活了受体，促进了扩张和存活，”他解释道。治疗用的T细胞群现在已经就位。
Scharenberg说:“基本上，我们计划利用CAR的行动机制，但我们正在消除运输的物流。”
肿瘤标签:实体肿瘤的突破
这种策略适用于恶性血液病。然而，实体瘤则完全是另一回事。在这方面，单特异性CARs在突破方面没有太大运气。
“一般来说，(实体瘤)在抗原上是异质的，它们也为自己建立了一个小家园，以保护自己免受免疫攻击。实际上，一旦你长了实体肿瘤，实体肿瘤就会找到一种中和免疫攻击的方法，并在你体内存活。”
这就是“肿瘤标签”(TumorTag)发挥作用的地方，它可以与癌细胞结合，并将癌细胞“标记”为CAR - t细胞的靶标。该技术可以组合靶向肿瘤细胞和肿瘤用来躲避机体自身抗肿瘤防御的基质元素。
沙伦伯格解释说:“CAR - T细胞是盲目的，但当一个小分子适配器(TumorTag)安装好后，它就可以让CAR - T细胞通过这个适配器看到肿瘤，这个适配器与肿瘤上的一个目标结合，并用一个通用标签装饰它，我们的CAR能够结合和识别。”通常情况下，当T细胞识别肿瘤时，是因为肿瘤显示出T细胞能看到的肽。“我们刚刚用一种我们的汽车可以看到的小分子取代了它。”
另一种Umoja对抗实体肿瘤的方法是在与肿瘤相关的淋巴结中传递、点燃和激活免疫反应。Scharenberg说:“那些淋巴结是肿瘤反应性T细胞的去处。”“VivoVec颗粒有自己的药物作用机制，与细胞结合并激活细胞。所以，如果我们把它们送到一个充满能识别肿瘤的T细胞的淋巴结，它们的第一个作用机制基本上是唤醒那些T细胞。然后，与此同时，一种基因被传递到这些T细胞中，使它们更积极地工作。”
所以，CAR不仅能识别肿瘤，还能共同刺激T细胞受体。“它为我们提供了一种产生针对肿瘤的多克隆反应的方法。”
Umoja位于路易斯维尔的cgmp级制造工厂The CLIMB于2021年动工。
拯救受损的免疫系统
RACR和TumorTag平台都是细胞类型不可知的，这意味着任何类型的细胞都可以在患者体内生成。Scharenberg说，这将对免疫系统强的患者有效。对于那些免疫系统被全身化疗破坏的晚期患者，Umoja正在建立另一个平台，制造ips衍生的免疫细胞，也可以利用RACR和TumorTag技术。
“它将为我们提供两种运送治疗细胞的方法在活的有机体内，一个现成的电池。我们的愿景是能够为任何/所有患者提供变革性的治疗。”
他指出，RACR和TumorTag系统的另一个优势是它们对小分子的依赖。
“小分子比抗体更有效地渗透。因为RACR是被一个小分子激活的，我们的T细胞会在肿瘤中任何地方接收到这个小分子RACR激活信号，”他解释说，并补充说，因为它们可以大量使用，它们“将在短时间内深入穿透肿瘤。”他指出，小分子策略也更安全，因为如果出现问题，可以简单地停止给药。
初步概念证明
Umoja的管道由三个主要项目组成。Scharenberg称之为第一个UB-VV100，它由在活的有机体内利用VivoVec和RACR/CAR平台工程的cd -19靶向T细胞，“我们的概念和技术的初步证明将应用于CD19+恶性血液病”。
5月，在美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上，Umoja提出了数据显示UB-VV100具有良好的安全性和生物分布特性。Scharenberg说，在这项将基因整合到目标细胞群基因组中的临床前研究中，Umoja看到了免疫细胞中的分布，而在免疫细胞之外基本上没有可检测到的基因传递。该公司预计该项目将在2023年投入临床应用。
Umoja的第二款产品UB-VV200包括在活的有机体内工程的TagCAR t细胞与TumorTag鸡尾酒一起使用。这结合了所有三个平台- VivoVec传递，RACR提供细胞因子支持和自适应靶向TagCAR + UB-TT170 TumorTag适配器。这也是该公司首次进军实体肿瘤领域。
关于UB-VV200, Scharenberg说:“这是一种非常差异化的治疗方法，因为它可以与淋巴结给药路线一起应用，我们相信这将允许它捕获内源性TCR特异性，从而作为在活的有机体内类似于TIL疗法。
第三个产品IC200“将是我们首次将ips衍生的溶细胞性先天淋巴细胞应用于人体，”他说，并补充说，“我们相信我们在大规模生成溶细胞性先天淋巴细胞方面取得了非常显著的进展，并对这个平台的潜力感到非常兴奋。”Umoja计划在今年晚些时候和2023年初分享更多关于这个平台的细节。
尽管Scharenberg很好地解释了Umoja科学背后的技术，但这些都是非常复杂的生物制品，而且他指出，在这个领域“没有工业经验”。
他说:“我们认为，你必须有能力控制你的制造设备和团队——把这些功能放在内部。”因此，Umoja正在科罗拉多州的路易斯维尔建立自己的制造工厂。建设正式破土动工沙伦伯格预计该网站将于今年年底或2023年初投入运营。
降低生产成本，改善准入条件
这并不是说合作关系不是公司战略的重要组成部分。
5月23日，为了努力为患者提供给药途径，乌莫佳连接起来与Lupagen公司一起评估后者的体外在活的有机体内基因治疗是VivoVec粒子的潜在传递方法。
Scharenberg说，Lupagen的Side CAR-T技术“有潜力更好地控制颗粒/免疫细胞接触，并可能对循环免疫细胞数量较少的患者特别有价值，以及保存有价值的药品。”
6月10日，公司与TreeFrog Therapeutics合作将这家总部位于法国的生物技术公司独特的封装干细胞扩增技术与Umoja开发的新技术“合成受体使能分化”(SHREDing)结合起来。Umoja希望该联盟能使iPSC在可控、高效的情况下扩增并分化为免疫细胞，从而提高产量和质量。Scharenberg说，这个联盟的目的是让Umoja扩大其过程，以降低成本和改善其最终疗法的获取。
在细胞和基因治疗领域，成本和获取是热门词汇，而且有充分的理由。细胞疗法的单次治疗费用可达8,500美元或更多，通常被认为是一种“癌症”。第一世界奢侈品”。基因疗法的成本更高，但这些疗法潜在的治疗性质可能被证明是值得投资的。为了证明这一点，最近ICER宣布蓝鸟生物公司210万美元的治疗很划算。尽管如此，任何能够降低成本的流程改进都将对最终的报销有很大帮助。
在总结公司的精神时，沙伦伯格说:“个人的增量改进并不能真正提高标准。如果CAR - T细胞只能看到一个抗原，就无法治疗实体瘤。你必须有能够治疗多个细胞的CAR - T细胞。这家公司的宗旨是，你必须在一步一步的变化中把它整合起来。”
他说，像Umoja的这种新颖、统一的方法之所以重要，部分原因是生物技术最近取得了成功，因为“门槛比过去更高了。”现在要创造出真正有影响力的东西要难得多。”